Nel nostro primo post, abbiamo osservato come una mutazione in un gene può giocare un ruolo ambivalente nella vita di un individuo, causando un vantaggio evolutivo, oppure scatenando una malattia genetica.
Ma è possibile che due individui che condividono la stessa mutazione sviluppino due condizioni diametralmente opposte?
E’ quello che voleva sapere una mamma di 39 anni dell’Iowa (USA) di nome Jill Viles.
La sua storia è fatta di determinazione, ricerca e di un’ostinata voglia di andare alle radici della propria malattia, nonostante lo scetticismo di quanti la circondavano.
Jill, infatti, fin da bambina ha sempre avuto problemi di salute, che i medici non hanno mai saputo attribuire con certezza ad un particolare disturbo.
La donna si sottopose fin dalla più tenera età a controlli ed esami nelle migliori cliniche degli Stati Uniti, ma nessuno aveva idea di cosa avesse, mentre le sue condizioni fisiche continuavano a peggiorare giorno per giorno. Da adulta, ha deciso di non perdersi d’animo e ha iniziato a studiare, fare ricerche, visionare letteratura scientifica, fin quando ha scoperto di essere affetta da una grave alterazione a livello genetico che le toglierà, infine, la possibilità di camminare.
Non solo, la determinata Jill scoprirà di condividere la stessa mutazione genetica con un’atleta canadese, ma che in lei non aveva causato problemi. Anzi, le aveva donato un assetto genetico in grado di farle vincere ben tre medaglie alle Olimpiadi.
Ripercorriamo le tappe della sorprendente storia di Jill Viles, che da sola è riuscita a comprendere la propria malattia meglio di chiunque altro nel mondo, salvando la vita di due persone e contribuendo ad influenzare la ricerca sulle malattie genetiche rare.
SCIENZIATA AUTODIDATTA. Jill Viles naque nel 1974. Da bambina, ebbe uno sviluppo normale fino ai 4 anni di età, quando iniziò ad avere evidenti problemi di deambulazione e a mostrare un eccessivo dimagrimento, soprattutto a carico degli arti superiori ed inferiori.
Anche suo padre rammentava di aver avuto problemi a camminare da piccolo, ma i medici, all’epoca, lo liquidarono come un probabile caso di polio contratta in una forma leggera.
I sintomi di Jill, però, erano molto più pronunciati, così il suo pediatra consigliò alla famiglia di recarsi alla Mayo Clinic, in Minnesota, per una visita specialistica.
Lì, i medici condussero degli esami su tutti i membri della famiglia e, con sorpresa, trovarono che lei, suo padre e suo fratello avevano dei livelli di creatina chinasi nel sangue più alti della norma.
I livelli di questo enzima risultano molto elevati in genere quando si verifica un trauma a livello muscolare, ma Jill era l’unica della famiglia ad aver così gravi problemi nella deambulazione.
Basandosi sui livelli di creatina chinasi, i medici pensarono che la famiglia potesse essere portatrice di qualche forma di distrofia muscolare, tuttavia non riuscivano a capire quale fosse.
Jill tornò alla Mayo Clinic ogni estate negli anni successivi, per delle visite di controllo, nella speranza di fare luce sui suoi disturbi, ma ogni volta era lo stesso: i dottori non avevano idea di cosa avesse, né sapevano come intervenire.
Nel frattempo, la bambina continuava a crescere, mentre le sue braccia e le sue gambe si assottigliavano sempre di più, lasciando le vene ben visibili e sporgenti al di sotto della pelle.
Quando da ragazza si trasferì al college, era alta appena 160 cm e pesava meno di 40kg.
Ossessionata da sapere di più riguardo la propria malattia – i medici non lo avevano mai confermato, ma Jill era sicura che ci fosse qualcosa che non andava – cominciò le sue personali ricerche, proprio nella biblioteca del college.
La studentessa trascorreva circa 25 ore a settimana a leggere ogni libro di medicina, ogni pubblicazione scientifica che riusciva a trovare. Finalmente, trovò qualcosa che sembrava adattarsi alla sua condizione, sulla rivista specializzata “Muscle & Nerve”.
L’articolo parlava di una rara forma di distrofia muscolare chiamata distrofia di Emery-Dreifuss.
COS’E’ L’EDMD. La distrofia muscolare di Emery-Dreifuss (EDMD) è una malattia genetica molto rara che colpisce in modo primario i muscoli scheletrici e il muscolo cardiaco.
I primissimi segni della patologia si possono individuare già dall’infanzia e consistono in un anomalo irrigidimento delle giunture (contratture) che impediscono i movimenti di gomiti, caviglie e collo.
A livello cardiaco, i pazienti presentano aritmia, dovuta ad anomalie nei segnali elettrici che controllano il battito. Se non trattata, l’aritmia può degenerare causando al paziente palpitazioni o bradicardia, svenimenti ed attacchi cardiaci.
A livello genetico, la distrofia muscolare di Emery-Dreifuss è causata da mutazioni nei geni EMD, FHL1 o LMNA. Ne vengono distinti tre tipi per pattern di ereditarietà: legata al cromosoma X, autosomica dominante e autosomica recessiva.
I maschi risultano affetti per la maggior parte dalla variante legata al cromosoma X: ciò è dovuto al fatto che dispongono di un solo cromosoma X.
Per quanto riguarda le donne, l’Emery-Dreifuss sembra manifestarsi in misura molto ridotta rispetto agli uomini, maggiormente in condizioni di autosomia dominante: una copia del gene LMNA alterato in ciascuna cellula è sufficiente a causare la malattia.
Anche nella versione autosomica recessiva sembra essere coinvolto il gene LMNA.
Circa il 65% dei casi, tuttavia, derivano da mutazioni spontanee nel gene LMNA in individui nella cui storia familiare non si è mai verificato alcun caso di distrofia di Emery-Dreifuss.
Le mutazioni in geni come EMD e LMNA posso causare gravi danni, poiché questi geni codificano per proteine essenziali che costituiscono la membrana nucleare della cellula.
La membrana ha l’importante funzione di regolare il movimento di molecole all’interno e all’esterno del nucleo. Se le proteine prodotte dal gene mutante risultano difettose, la struttura della membrana nucleare si indebolisce e diventa più fragile.
Tutto ciò è cruciale soprattutto per quelle cellule che devono sopportare uno stress meccanico costante come quelle del muscolo scheletrico e del muscolo cardiaco.
AUTO-DIAGNOSI CONFERMATA. Jill si identificò in tutte le caratteristiche principali della malattia, come l’incapacità di distendere le giunture, di riuscire a piegare il collo verso il petto, riconoscendosi nell’anatomia dei pazienti affetti da Emery-Dreifuss, soprattutto nelle braccia estremamente magre ed i muscoli definiti a livello degli avambracci.
La giovane realizzò che erano gli uomini ad essere maggiormente affetti dalla patologia di origine genetica, mentre era molto difficile trovare foto di donne.
Non passò molto tempo prima che si rendesse conto che i pazienti affetti da distrofia di Emery-Dreifuss soffrivano anche dei problemi cardiaci sopra descritti.
La ragazza decise di recarsi immediatamente all’Iowa Heart Center con suo padre, portando con sé tutto ciò che aveva raccolto durante le sue ricerche sull’Emery-Dreifuss.
Jill salvò la vita di suo padre poiché quando i medici lo visitarono (dopo molte insistenze da parte della donna) scoprirono che l’uomo aveva urgente bisogno di un intervento di bypass.
Il padre aveva solo 45 anni e lei 19.
Comunque, persino dopo l’intervento i medici dell’Iowa Heart Center non poterono confermare che lei e suo padre, e presumibilmente tutta la famiglia, erano affetti da Emery-Dreifuss.
Durante sue ricerche, tuttavia, si era imbattuta in un gruppo di scienziati italiani che stavano reclutando famiglie con la distrofia di Emery-Dreifuss, per poter condurre uno studio sui geni responsabili della malattia.
Nonostante si fosse scontrata col parere negativo di diversi professionisti, la giovane decise lo stesso di mettersi in contatto con gli italiani.
Gli scienziati si offrirono di sequenziarle il genoma, ma a metà degli anni ‘90 il sequenziamento era ancora un’impresa piuttosto lunga. Ci vollero quattro anni prima che Jill ricevesse la risposta dal team italiano.
Dal sequenziamento del suo codice genetico, la donna scoprì che possedeva davvero la mutazione sul gene LMNA, anche detto gene lamìna, e che quindi era affetta dalla distrofia di Emery-Dreifuss. Così come suo padre, due fratelli e una sorella. E così come le altre quattro famiglie arruolate nello studio italiano.
Il gene LMNA di Jill contiene un “errore” all’interno della sua sequenza di basi, “una C al posto di una G” commenterà lei stessa.
Nello stesso anno, il 1999, il gruppo di ricerca pubblicò un articolo sulla rivista Nature Genetics sull’influenza del gene lamìna nella distrofia di Emery-Dreifuss, ringraziando proprio Jill per il suo prezioso contributo.
LA “SCIENZIATA” E L’ATLETA. A Jill fu poi chiesto di partecipare ad uno studio condotto all’università John Hopkins: il suo compito era di analizzare tutti gli articoli scientifici che parlassero di mutazioni del gene lamina.
Durante le sue ricerche, venne a conoscenza di una rara patologia chiamata lipodistrofia parziale.
Si tratta di una malattia che causa una massiccia perdita di tessuto adiposo sugli arti, la cui caratteristica anatomica distintiva è rappresentata dalle vene sporgenti di braccia e gambe.
Jill notò nuovamente che le foto dei pazienti affetti da lipodistrofia assomigliavano molto a quelle sue e dei suoi familiari. Tuttavia, la probabilità di avere non una, ma ben due rare malattie genetiche era così bassa che Jill non approfondì la ricerca sulla lipodistrofia.
Nel frattempo, Jill si sposò e rimase incinta, ma successivamente alla gravidanza i suoi problemi di salute peggiorarono in modo drastico.
Subito dopo il secondo compleanno di suo figlio, perse definitivamente la capacità di camminare. Da allora vive costretta a spostarsi su uno scooter elettrico.
Dopo diversi mesi, sua sorella Betsy partecipò ad una conferenza sulla lipodistrofia parziale, dove apprese dell’esistenza di un’atleta olimpionica a cui mancava tessuto adiposo in maniera massiccia sulle braccia e sulle gambe. Questa atleta era Priscilla Lopes-Schliep.
Guardando le sue foto su Google, Jill si rese conto che le braccia di Priscilla presentavano una somiglianza impressionante con quelle dei membri della sua famiglia, con le stesse vene sporgenti e la stessa totale assenza di grasso nei medesimi punti.
L’unica differenza era che Priscilla aveva muscoli estremamente sviluppati, grandi dieci volte quelli di Jill, che le conferivano un fisico molto forte e atletico.
La donna si convinse che lei e Priscilla potevano avere la stessa patologia, ma che il corpo di Priscilla fosse riuscito in qualche modo ad “aggirare” la mutazione che aveva invece atrofizzato i muscoli di Jill.
La donna cercò l’aiuto del giornalista David Epstein, dopo aver letto un suo libro sulla correlazione tra lo sport e la genetica. Grazie al suo intervento, Jill e Priscilla si misero finalmente in contatto.
Priscilla si mostrò molto interessata e anche lei si convinse che le due donne potessero avere un legame genetico, accettando di sottoporsi ad un test che confermasse la diagnosi di lipodistrofia.
Jill riuscì a persuadere il Dr. Abhimanyu Garg dell’University of Texas Southwestern Medical Center, il massimo esparto di lipodistrofia, ad eseguire il test su Priscilla.
Il risultato confermò che anche questa volta la “scienziata” aveva ragione: non solo sia lei che Priscilla avevano la lipodistrofia, ma condividevano persino lo stesso esatto sottotipo, conosciuto come lipodistrofia familiare parziale di Dunnigan.
Una foto di Priscilla Lopes-Schliep confrontata con una di Jill Viles.
COS’E’ LA LIPODISTROFIA. Le lipodistrofie fanno parte di un raro, eterogeneo gruppo di disordini metabolici, che comportano anormalità nella distribuzione del grasso corporeo. La manifestazione clinica comprende principalmente l’assenza di tessuto adiposo sottocutaneo nella parte inferiore del corpo (arti, natiche e tronco) e l’ipertrofia muscolare con vene prominenti sugli arti, oltre a disordini di altra natura, come irsutismo, dovuto alla sindrome dell’ovaio policistico, ipertrigliceridemia e diabete. A livello genetico, la lipodistrofia ereditaria può essere autosomica recessiva, derivante da mutazioni dei geni BSCL2 o AGPAT2, oppure può essere di tipo autosomico dominante, caratterizzato in questo caso da mutazioni nei geni PPARG o LMNA.
Il sottotipo che sia Jill che Priscilla hanno in commune, chiamato variante di Dunnigan, è del tipo autosomico dominante. Deriva da mutazioni nel gene LMNA sul cromosoma 1q21-22, che codifica per due proteine della membrana nucleare. La maggior parte dei casi è dovuto alla presenza di mutazioni missenso in eterozigosi, che interessano il codone 420 (dominio C-terminale) sull’esone 8.
Il gene LMNA era anche quello che risultava mutato nella distrofia di Emery-Dreifuss di Jill.
Il prodotto del gene mutante potrebbe interferire con altre proteine della membrana nucleare, provocando una differenziazione anomala e una morte prematura degli adipociti (le cellule del tessuto adiposo).
CONNESSIONE GENETICA. le due donne posseggono una mutazione, un “errore” sul gene LMNA.
La mutazione puntiforme di Priscilla, però, non si era verificata nello stesso identico punto di quella di Jill (la “C al posto della G”) bensì in una base “vicina”.
Questa distanza di qualche base azotata nella locazione della mutazione sembra fare la differenza tra il tipo di patologia genetica di Jill e quello di Priscilla.
Plausibilmente, spiegherebbe perché i muscoli di Jill si sono atrofizzati mentre quelli di Priscilla sono diventati ipertrofici.
Ma Priscilla ebbe un’ulteriore fortuna. Infatti, si scoprì che il livello di trigliceridi (grassi) nel sangue dell’atleta era 3 volte più elevato della norma (ciò risulta tutt’oggi inspiegabile vista la mole di esami a cui vengono sottoposti gli atleti olimpionici).
Ciò avrebbe potuto causare dei seri problemi di salute a Priscilla nel lungo periodo, perciò il suo medico decise di intervenire con una terapia drastica.
Non solo Jill riuscì a prolungare la vita di suo padre, ma evitò anche che Priscilla sviluppasse complicazioni dovute agli alti livelli di grassi nel sangue.
Priscilla e Jill durante il loro incontro.
Jill, infine, ha persino il merito di aver contribuito a “dirottare” gli studi di un biologo molecolare francese, Etienne Lefai, sul gene SREBP1, che detiene un ruolo fondamentale nell’accumulo del grasso corporeo.
Il team di ricerca di Lefai ha scoperto che un incremento della proteina prodotta da SREBP1 nella cellula può portare da un lato ad una atrofia muscolare estrema, dall’altro ad una massiccia crescita muscolare.
La donna suggerì allo scienziato che poteva aver scoperto il vero e proprio meccanismo biologico che rende lei e Priscilla così diverse, pur avendo la stessa patologia (la lipodistrofia): il gene SREBP1 può interferire con le proteine della membrana nucleare, codificate dal gene LMNA. E proprio su questo si concentrano oggi gli studi del team francese.
Dopo che la storia di Jill divenne di dominio pubblico, nel 2016, diverse compagnie negli Stati Uniti e in Gran Bretagna si sono offerte di sequenziarle il genoma gratuitamente, così come quello di Priscilla, in modo da identificare potenziali nuovi geni di interesse che possano spiegare come membri della stessa famiglia con la stessa patologia possano avere manifestazioni cliniche così differenti.
